據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖導(dǎo)致的死亡高達(dá)280萬(wàn)。

肥胖不僅會(huì)導(dǎo)致生活不便、運(yùn)動(dòng)能力下降，還會(huì)增加糖尿病等代謝性**和心腦血管**風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)美國(guó)疾控中心（CDC）的數(shù)據(jù)，肥胖會(huì)增加乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌等13種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還與多種癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。但肥胖究竟是如何增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的，目前還不清楚。

近日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院的研究人員在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Escape from breast tumor dormancy: The convergence of obesity and menopause 的研究論文。

該研究表明，肥胖可能會(huì)導(dǎo)致休眠的腫瘤出現(xiàn)新生血管，腫瘤在得到血液供應(yīng)后會(huì)加速生長(zhǎng)。該研究在小鼠上證實(shí)，抑制血管生成的**能夠使乳腺腫瘤處于休眠狀態(tài)。

論文通訊作者 Marsha Moses 表示，一旦血管侵入腫瘤，腫瘤就會(huì)開(kāi)始呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，如果我們能延緩腫瘤脫離休眠的時(shí)間或抑制其早期生長(zhǎng)，就能降低**腫瘤的挑戰(zhàn)性。

觀察腫瘤脫離休眠狀態(tài)

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)復(fù)雜的研究模型，包括肥胖的更年期小鼠，使他們能夠?qū)崟r(shí)觀察腫瘤新生血管。然后，他們將攜帶Luciferase熒光素酶基因的人類(lèi)乳腺腫瘤細(xì)胞注射到肥胖和瘦弱小鼠的乳腺脂肪墊中，從而形成乳腺腫瘤。然后將Luciferase熒光素酶底物靜脈注射到小鼠體內(nèi)，底物與熒光素相遇后，就能在活體成像儀下發(fā)光，從而實(shí)時(shí)觀測(cè)新生血管侵入腫瘤的情況，并追蹤腫瘤生長(zhǎng)。

一開(kāi)始，這些腫瘤并不發(fā)光，因?yàn)檫€沒(méi)有血管侵入腫瘤中，因此熒光素酶底物也沒(méi)有到達(dá)腫瘤中。但在3-6周內(nèi)，血管開(kāi)始侵入肥胖小鼠乳腺腫瘤中，這些腫瘤開(kāi)始急劇變亮。相比之下，非肥胖小鼠的腫瘤在12周時(shí)仍處于休眠狀態(tài)。

來(lái)自脂肪細(xì)胞的信號(hào)

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞分泌了更高水平的促進(jìn)血管生成物質(zhì)：脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（lipocalin-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）。這些因子使腫瘤脫離休眠狀態(tài)并開(kāi)始進(jìn)展。

對(duì)以這一現(xiàn)象，論文的**作者 Roopali Roy 解釋道，肥胖時(shí)，脂肪細(xì)胞體積會(huì)變得非常大，在這種情況下它們會(huì)變的更加缺氧，并開(kāi)始死于細(xì)胞凋亡，這通常會(huì)導(dǎo)致炎癥。為了避免這種情況的發(fā)生，脂肪細(xì)胞會(huì)分泌血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管新生，增加氧氣輸送。此時(shí)，如果脂肪組織中有一個(gè)休眠的腫瘤，就會(huì)被這種炎癥性血管生成微環(huán)境所包圍，從而導(dǎo)致腫瘤脫離休眠狀態(tài)。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)使用舒尼替尼（酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管生成）對(duì)肥胖乳腺癌小鼠模型進(jìn)行**，能夠顯著延長(zhǎng)腫瘤休眠期，增加無(wú)腫瘤生存期。研究團(tuán)隊(duì)還在多種小鼠模型中證實(shí)，舒尼替尼能夠使??腺腫瘤保持在休眠狀態(tài)。

尿液中的肥胖和癌癥生物標(biāo)志物

研究團(tuán)隊(duì)希望將這些發(fā)現(xiàn)用于幫助乳腺癌患者，他們希望通過(guò)檢測(cè)肥胖女性的尿液中的生物標(biāo)志物來(lái)篩查乳腺癌，這些生物標(biāo)志物表明腫瘤已經(jīng)血管化并開(kāi)始生長(zhǎng)。檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者可能通過(guò)接受血管生成抑制劑或其他靶向****來(lái)減緩乳腺癌發(fā)展。研究團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)確定了一組尿液生物標(biāo)志物，并開(kāi)始驗(yàn)證其在包括乳腺癌在內(nèi)的不同癌癥中的效果。

論文通訊作者 Marsha Moses 表示，肥胖與癌癥之間的關(guān)聯(lián)受到越來(lái)越多的重視，而這項(xiàng)研究提供了清晰的證據(jù)表明兩者之間關(guān)聯(lián)的背后機(jī)制，這有助于我們開(kāi)發(fā)針對(duì)這些特殊癌癥患者的診斷和**方法。