根據蛋白質相互作用對蛋白質進行功能注釋來源于對已有的實驗信息的觀察和分析。在已有的實驗數據中，生物學家發現，相互作用的蛋白質大多具有相同的功能。應用*早*簡單的方法是“連生”法(guiltbyassociation)。其原理是：如果一未知功能蛋白質與一已知功能蛋白質相互作用，則可以將已知蛋白質的功能賦予給未知功能的蛋白質。這一原理隨后被進一步地應用到了蛋白質相互作用的網絡，稱為多數決定原則(majorityruleassignment)，即在蛋白質相互作用的網絡中，如果與未知功能的蛋白質X相互作用的幾個蛋白質都具有同一功能，則未知蛋白質X也具有相同的功能。當與未知功能蛋白質相互作用的幾種蛋白質所具有的功能有差異時，則未知蛋白質功能的注釋將依據多數的原則，即與其他占多數的蛋白質功能一致。但是該方法的缺點是不僅不能對相互作用的兩個蛋白質都是未知蛋白進行功能預測，而且對于一個蛋白質相聯的蛋白質分屬于不同功能的個數相同的情況，也很難對該蛋白質進行功能預測。為此，Hishigaki等人提出了一種對鄰近的幾個蛋白質進行統計的方法，而不僅僅采用與之有直接相關的蛋白質。但是，這個距離的度很難把握。隨后，Zhou等人提出一種非本地方法，即應用表達譜之間相關性得到的網絡圖中的*短距離來預測蛋白質功能。該方法為從非本地化角度提供了一種新的思路。

 

   上面的方法主要是根據蛋白質相互作用網絡的局部進行的功能預測，為了充分利用蛋白質相互作用的數據更系統地為蛋白質賦予功能，又有幾種從全局的角度進行功能預測的方法被開發出來。Deng等人基于馬爾可夫隨機模型開發了一個數學模型，該模型不再是對相互作用蛋白質功能之間簡單的查詢，而是應用貝葉斯方法對未知蛋白質賦予一個功能并給出一個概率，相當于給了一個可信度。Vazquez等人應用模擬退火算法，對整個網絡中的未知蛋白質賦予功能，然后找到能量*低的組合，這樣對每一個未知蛋白質都賦予功能，并給出一個概率。Karaoz等人在整合了基因表達數據的基礎上應用Hopfield網絡技術的局部閾值原則(10cal—thresholdrule)使得整個網絡達到一個穩態，這樣對整個網絡中的未知蛋白都進行了功能預測。

 

   在研究蛋白質相互作用的過程中，往往會發現所研究物種的蛋白質相互作用的信息少，很難預測與其相互作用的其他蛋白質。在這種情況下，可以利用其他物種中的相關信息來提供幫助。如可以尋找其他物種中與所研究的蛋白質同源的蛋白質，利用相關的方法尋找與其相互作用的其他蛋白質，然后，再根據同源性找出所研究物種中的蛋白質，從而為實驗提供相關的線索。